Мутация de novo — впервые возникшее изменение, в отличие от унаследованного.
Мутации можно классифицировать различными способами. В том числе можно разделить все мутации на унаследованные и впервые возникшие.
Мутации возникают чаще всего во время деления клеток — удвоения ДНК — из-за неточности копирования. Если клетка с мутацией выживает, и в свою очередь делится, мутация будет унаследована дочерними клетками. Так может происходить и с обычными клетками организма, и с половыми. Генетическое изменение, которое не было унаследовано, а появилось впервые, называется мутацией de novo.
De novo мутации вызывают часть генетически обусловленных случаев аутизма.
Такая гипотеза объясняет и то, почему риск аутизма возрастает с возрастом родителей, особенно с возрастом отца. Дело в том, что точечные мутации, возникающие при каждом делении клеток, в большей степени, накапливаются с возрастом у мужчин (чьи половые клетки постоянно делятся в течение жизни), чем у женщин (чьи половые клетки не делятся, а пребывают в состоянии покоя вплоть до овуляции). Это значит, что у отцов в позднем репродуктивном возрасте выше вероятность передать потомству возникшие de novo точечные мутации.
Есть множество исследований, которые демонстрируют зависимость количества мутаций от возраста отца.
Почему более старшего возраста мужчины подвержены повышенному риску?
Самая известная гипотеза заключается в том, что сперма с возрастом накапливает много спонтанных мутаций, которые мужчины передают своим детям. Сперма делится чаще, чем яйцеклетки. С каждым делением ДНК клетки копируется, создавая возможность возникновения мутаций.
Ниже приведем пример одного подобного исследования. Результаты данного исследования были опубликованы в журнале Nature в 2012 году. Augustine Kong, etc. Science, August 23, 2012, 488(7412): 471–475.
Материал был переведен на русский язык и подготовлен Мукашовой Ж. в 2020 году.
Исследование было проведено, как часть большого проекта секвенирования генома в Исландии. Секвенирование было проведено у 78 трио (отец, мать, ребенок), с общим количеством 219 человек. 44 человека имели РАС, 21 шизофрению, 13 были включены в исследовательских целях, чтобы иметь семьи с более одной генерацией/поколением т.е, в семьях были поколения внуков.
Результат исследования показал:
Количество мутаций увеличивается с возрастом отца с оценочным эффектом 2,01 мутаций в год. Т.е увеличение возраста отца на один год дает 2 мутации или другими словами, с каждым годом мужчина передает в среднем ребенку две новые, или впервые возникшие мутации.
- Возраст матери в значительной степени был коррелирован с возрастом отца, и неудивительно, то количество мутаций de novo тоже был ассоциирован с возрастом матери.
- Однако, в модели множественной регрессии с элементами влияния возраста отца и возраста матери, возраст отца в значительной степени влиял на количество мутаций de novo у ребенка, чем возраст матери.
- Результаты, основанные на существующих знаниях о механизмах мутаций в сперматозоидах и яйцеклетках подтверждают мнение о том, что увеличение количества мутаций в зависимости от возраста родителей проявляется в основном, а может быть и полностью, в наследственности от отца.
Ниже график демонстрирует количество мутаций de novo в зависимости от возраста отца в момент зачатия ребенка.
Сплошная черная линия обозначает линейную зависимость. Пунктирная красная кривая основана на экспоненциальной модели, показывает количество комбинированных мутаций. Пунктирная синяя кривая соответствует модели, в которой предполагается, что материнские мутации имеют постоянную величину в 14,2, а отцовские мутации увеличиваются экспоненциально с возрастом отца.